周瑜自幼与孙策交好，孙策初崛起时周瑜随之扫荡江东，并送钱粮物资助孙策成就大事。袁术仰慕周瑜的才干，欲聘周瑜为将，但是周瑜以袁术难成大事而拒绝，其后设法正式投奔孙策，与孙策一起南征北战，为打江东基业立下汗马功劳，深受孙策信任。孙策遇刺身亡后，周瑜与张昭一起共同辅佐孙权，执掌军政大事。曹操消灭袁绍后，威逼孙权送儿子为人质，周瑜志向高远，劝阻孙权送质。赤壁大战之时，力主抗曹，并慧眼预见到曹军的劣势和我军的优势，指挥全军在赤壁、乌林大败曹军，是为三国历史上最经典的以少胜多的战役。其后又成功地攻克了荆州战略要地南郡，曹仁败走。赤壁之战后，周瑜向孙权建议出兵攻取蜀地，消灭张鲁，吞并刘璋，与曹操二分天下，周瑜在江陵进行军事准备时死于巴陵，时年三十六岁。
历史上的周瑜胸襟广阔，气度宽宏。老将程普因周瑜年轻地位却比自己高，对他不服，多次当面侮辱他，周瑜都不跟他计较，程普最后被周瑜的才华和品德所折服，感动得说：“与周公瑾交，若饮醇醪，不觉自醉”，和他成为好友。《三国演义》描写的心胸狭窄的周瑜是罗贯中为了衬托诸葛亮而刻意塑造的配角形象，是艺术处理，不可当真;“三气周瑜”当然就更是毫无历史根据，周瑜最后是病逝于出征途中。