2012年在电视剧《活佛济公3》中饰演《天鹅梦》单元女主角仇天鹅。4月，参与拍摄由上海星酷影视打造的作品《万水千山风雨情》，剧中饰演角色高绫音、高绫韵一对双胞胎姐妹，命运却大相径庭;9月23日，主演电视剧《下一个奇迹》在美国杀青，张芷溪在剧中出演女一号梁晨一角。
2013年主演电视剧《精忠岳飞》，饰演岳飞之女岳安娘，电视剧由唐季礼监制、鞠觉亮执导，黄晓明、林心如、罗嘉良、吴秀波、刘诗诗、于荣光、邵兵等主演。主演《对不起爱上你》中饰演郝姐一角。
2014年在电视剧《月供》，出演女一号苏小亚。参与拍摄电视剧《茧镇奇缘》，片中饰演黄梦清、孟卓瑶两个角色，电视剧由李少红执导，改编自热门小说《塔罗女神探之茧镇奇案》。同年主演由桐华监制并策划的电视剧《抓住彩虹的男人》。7月主演了于正制作的古装电视剧《美人制造》，饰演金玉一角。8月5日主演电视剧《五鼠闹东京》开机，饰演白玉堂女友金亚兰，与陈晓上演一对生死恋人。
2015年4月出演清宫剧《寂寞空庭春欲晚》。
2016年，与吴秀波、刘涛、李晨合作主演古装剧《大军师司马懿之军师联盟》，在剧中饰演魏文昭皇后、曹叡生母甄宓;同年，与李东学、高钧贤、聂闻远合作主演古装探案剧《包青天》，在剧中饰演裕王赵喆的女儿、裕王府的首席谋士公孙秀;随后，与梁大维、金梦阳子、李汶翰合作主演古装网络剧《热血学院》，在剧中饰演崔阀士的女儿崔伽罗 。
2017年，与秦俊杰、徐璐、陆毅合作主演谍战剧《天衣无缝》，在剧中饰演特工方一凡;8月18日，作为颁奖嘉宾出席金骨朵网络影视盛典。
2018年3月30日，获得优酷YC盛典潜力新人奖;同年，与冯绍峰、陈宝国、张丰毅合作主演古装剧《江山纪》，在剧中饰演蒙古公主。
在央视《开心辞典》暑期特别节目中因其得体的言谈举止、深厚的知识底蕴而被评为“才貌双全女大学生”。张芷溪的勤奋努力以及对表演角色的精准把握给合作演员以及观众心中留下了深刻的印象(网易娱乐评)。
张芷溪在电视剧《雪白血红》中，一改恬静柔美的荧幕形象，颠覆出演中统高级特工。张芷溪身穿日式和服的造型格外引人注目，她烈焰红唇的扮相美艳逼人又透着凌厉杀气;另一套军装制服的扮相则流露一种不羁与洒脱，英姿飒爽别有韵味，与之前美艳的和服造型形成了极大的反差，也让观众对她剧中的多面身份产生强烈好奇 。张芷溪在电视剧《大军师司马懿之军师联盟》中，将甄宓的一言一行拿捏得很精准，高度还原了魏晋士族女性贤良淑德却又追求平等自尊的别样风采，她也凭借认真努力的表演而获得观众的认可(新浪评)
张芷溪对情感戏的拿捏十分到位，她的领悟力也极强 。张芷溪是一个勤奋而又努力的女演员，她能够很精准地诠释角色，并给合作演员以及观众心中留下了深刻的印象 。张芷溪在一组写真中，身着白色蕾丝纱裙和红色抹胸一字领长裙，将白玫瑰的冷艳矜持与红玫瑰的热情妩媚演绎得淋漓尽致(网易评) 。
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